Para todos los que participamos en la investigación clinica la Declaración de Helsinki es nuestro marco de referencia. La más reciente ha susitado amplios debates en los aspectos aquí mencionados y es seguro que tales debates continuarán y que, eventualmente, la siguiente revisión llegue más pronto de lo que habitualmente sucede. Es indudable que quienes participaron de esta revisión actuaron con criterio sano y con el mayor interés en acertar pero el documento resultante es, en algunos aspectos, confuso y preocupante.

Un año después de haber sido entregada la revisión de Edimburgo (1) se cuentan por centenares los artículos que critican, discuten o alaban los cambios introducidos en esta última versión. Se hace énfasis especial en cuatro aspectos:
1. La limitación del uso de placebo en los estudios clínicos.
2. El debilitamiento del consentimiento informado.
3. La limitación en el cuidado médico ofrecido.
4. La eventual aceptación para publicación de estudios conducidos en forma no ética.

Uso de placebo

"Los beneficios, riesgos, molestias y efectividad de un nuevo método deben ser probados contra aquellos métodos profilácticos, diagnósticos o terapéuticos disponibles. Esto no excluye el uso de placebo, o la no administración de tratamiento, en los estudios en los que no existan métodos profilácticos, diagnósticos o terapéuticos debidamente comprobados."
Declaración de Helsinki
Numeral 29
Revisión Octubre 2000 (1)

La mayoría de las discusiones se han centrado en este punto, pues pone en entredicho lo que se ha considerado un paradigma de la investigación clínica en los últimos 30 años: el uso de placebo para comparar nuevas alternativas profilácticas, diagnósticas o terapeuticas.

Actualmente la mayoría de las enfermedades tienen tratamientos aprobados, de suerte que si nos atenemos a la actualización de la Declaración de Helsinki, muchas de las drogas nuevas deben ser probadas en estudios comparativos con las drogas competitivas ya disponibles. (2). Estudios de esta naturaleza no siempre son fáciles de hacer, a veces por razones tan simples como la presentación de los medicamentos (forma, color, tamaño) o el esquema diario de administración, casos en los cuales se debe hacer un enmascaramiento o, aún, un doble enmascaramiento para preservar el ciego.

Otras consideraciones son de mas peso. Tomemos el caso del estudio CAESAR (3) en el que se compararon dos grupos de tratamiento: zidovudina mas lamivudina vs zidovudina mas placebo. El uso de zidovudina se justifica porque se le considera "una terapia estándar reconocida" lo que obligaría senso-lato a planear la comparación entre zidovudina y lamivudina, dejando sin respaldo la inclusión de un placebo en el estudio, puesto que lo que pide la nueva version de Helsinki, que es la comparación entre el tratamiento nuevo y el estandar, ya estarían dados. Hay quienes argumentan que la inclusión del placebo en este estudio fue útil para cegarlo pero, de todas maneras, dicen otros, el placebo no tendría justificación ética a la luz de la nueva versión, pues la comparación debería darse entre zidovudina y lamivudina.

Visto desde esa óptica, la nueva versión de la Declaración de Helsinki peca por exceso y por defecto: por exceso al excluir todos los estudios con placebo en enfermedades que son serias y tienen tratamiento establecido y por defecto al permitir que algunos sujetos sean incluídos en estudios con medicamentos en desarrollo cuando existe ya un tratamiento definido para esa enfermedad (4).

Estos son apenas algunos ejemplos de la confusión que se ha generado a raiz del numeral 29 de la revisión de Octubre de la Declaración de Helsinki. La mayoría de los patrocinadores de investigación clínica (incluído el NIH de Estados Unidos) presentan oposición con los siguientes argumentos:

a. La Declaración de Helsinki es sólo una guía y no tiene efectos legales

b. Los IRBs saben que deben proteger a los sujetos humanos y, cuando ellos, aprueban un protocolo, tienen la capacidad de decidir si el placebo es aceptable o no.

c. Los estudios controlados con placebo requieren muestras mas pequeñas para demostrar eficacia, por lo tanto son menos costosos y dan resultados mas rápidos, permitiendo la disponibilidad mas pronta del nuevo medicamento y evitando un incremento sustancial en los costos del mismo.

d. Los estudios con placebo dan resultados tajantes, mientras que en los comparativos con otras drogas, los hallazgos pueden ser más dificiles de interpretar.

e. Una posibilidad de, al menos, un 50% de recibir un medicamento además del cuidado constante de los médicos y el personal paramédico es mucho mas de lo que habitualmente reciben la mayoría de las personas en nuestro medio.

f. La persona es libre de aceptar o denegar su participación en un estudio comparativo con placebo y debe dársele la oportunidad de tomar tal decisión (5).

La FDA ha comunicado recientemente a la industria que la revisión 2000 de la Declaración de Helsinki no ha sido aún acogida por ese organismo (6) y que, por lo tanto, no se han introducido modificaciones en los 21 CFR 321.120 o CFR 812.15. De la misma manera EMEA (The European Agency for the Evauation of Medicinal Products) que contempla a la Declaración de Helsinki como uno de os fundamentos para la protección de los sujetos humanos (7) sentó su posición al indicar que "la posibilidad de que se cometan abusos con el placebo no significa que se deban abolir los estudios controlados con placebo" pues se perdería una herramienta muy importante en la obtención de resultados científicos sobre seguridad y eficacia de los nuevos productos medicinales. Por tanto EMEA ha decidido que mientras se tomen las precauciones para asegurar la naturaleza ética de un estudio controlado con placebo, estos estudios se seguirán haciendo para satisfacer las necesidades de salud pública (8).

Quienes apoyan las modificaciones introducidas para limitar los estudios con placebo se basan en los principios de "beneficencia": 1- no dañar y 2- maximizar el beneficio minimizando el riesgo, por lo que consideran que permitir el avance de una enfermedad al dejarla sin tratamiento (placebo) en lugar de administrar el medicamento disponible en el mercado, puede aumentar el daño sin que haya maximización de los beneficios. Y concluyen recordando que el compromiso fundamental de los investigadores y de los IRBs está con el cuidado de los sujetos y que todas las demás consideraciones (sociales, científicas, económicas) son secundarias (9).

Debilitamiento del consentimiento informado

El consentimiento informado es la piedra angular de los estudios clínicos. En la versión de Octubre se permite especificamente obviar el consentimiento informado en algunas circunstancias como, por ejemplo, cuando el Comité de Etica considera que los riesgos de la investigación son "leves" o que los procedimientos a realizar son "rutinariamente usados en la práctica médica sin consentimiento informado".

Quienes se oponen a esta revisión aducen que, así el riesgo sea mínimo, el sujeto tiene el derecho a saber que está siendo incluído en un ensayo clínico; además la calificación de "mínimo" o "leve" puede prestarse a interpretaciones equívocas y subjetivas. En ese sentido se preguntan si se debe calificar de "leve" a un riesgo muy improbable de daño severo, en razón a la escasa probabilidad que tiene de presentarse el fenómeno o, a eventos benignos (pero muchas veces muy incómodos para el paciente) en razón a que su magnitud es pequeña. (Casi siempre la percepción de la "gravedad" de la molestia o la agresión es menor para quien la propina que para quien la padece) (10).

Quienes apoyan el cambio aducen que muchos procedimientos son tan de uso diario (tomar sangre, recolectar orina) que hasta ahora, requieren de consentimiento informado sólo cuando el paciente está participando de un ensayo clínico. Y que eventos tan rutinarios no debieran sobrecargar a los, de por sí, ocupados investigadores. Además afirman que el Comité de Etica tiene el conocimiento y la autonomía necesarios para evaluar el riesgo.

Estos últimos se olvidan que según las Buenas Prácticas Clínicas es requisito ineludible que el paciente sea absolutamente conciente de que está convirtiéndose en sujeto de investigación.

Limitación en el cuidado médico ofecido

La revisión de Octubre obliga a que al sujeto se le ofrezca "el mejor cuidado que, de cualquier manera, estaría disponible para él" mientras que en la versión anterior se afirmaba que debía garantizarse "el mejor método terapéutico o diagnóstico". Quienes critican este punto afirman que es una obvia desventaja que podría llevar a la explotación de sujetos en paises no industrializados o pertenecientes a los grupos minoritarios, para quienes el "mejor cuidado disponible" por fuera del estudio clínico podría ser mínimo o aún inexistente de suerte que el acceder voluntariamente a participar en un estudio clínico no representaría para ellos ninguna ventaja o beneficio. Y no puede considerarse ético que se le niegue al sujeto el mejor cuidado mientras se le pide que contribuya al bienestar general participando en un experimento.

Quienes estan a favor de esta revisión lo hacen porque consideran que así se amplía la base de posibles candidatos a sujetos de investigación, lo que acelera el proceso de desarrollo de los nuevos medicamentos. Además, y con cierta razón, interpretan el ofrecimiento de "el mejor cuidado médico" como una forma de presionar indebidamente a los sujetos para que participen pues van a tener un cuidado que, de otra manera, no podrían alcanzar (10).

Publicación de investigación no - ética

Hasta antes de la revisión de Octubre de 2000, había una explícita prohibición para la publicación de reportes de estudios que no cumplieran los preceptos éticos. En la versión actual se faculta a los editores para tomar en consideración la naturaleza del incumplimiento y las explicaciones de los autores.

Los que se oponen a este cambio lo hacen basados en que al eliminar la prohibición, se puede relajar el interés por cumplir voluntariamente con los principios éticos y que ver publicados resultados de investigaciones no-éticas puede estimular a otros a seguir las mismas prácticas (10, 11).

Quienes aprueban esta modificación consideran que, aunque los métodos empleados para obtener la información sean cuestionables o francamente antiéticos y delicuenciales, los resultados pueden usarse para aminorar el sufrimiento de otros seres humanos lo que haría que, de alguna manera, los atropellos y abusos cometidos contra los sujetos de la investigación redimieran y honraran el sufrimiento inflingido a ellos por los "investigadores".

Conclusión

Para todos los que participamos en investigación clínica la Declaración de Helsinki es nuestro marco de referencia. La mas reciente revisión ha suscitado amplios debates en los aspectos aquí mencionados y es seguro que tales debates continuarán y que, eventualmente, la siguiente revisión llegue mas pronto de lo que habitualmente sucede. Es indudable que quienes participaron en esta revisión actuaron con criterio sano y con el mayor interés en acertar pero el documento resultante es, en algunos aspectos, confuso y preocupante.

Para poder hacernos a una idea mas sólida de cómo estos cambios pueden modificar la investigación clínica en nuestros países, sería interesante conocer las opiniones de los diferentes actores en nuestra región, por lo que invito a que se remitan comentarios a la dirección científica de Avanzar Forum o a jaimesoto@cibic-cro.com

Abstract

Recent review of the Declaration of Helsinki has induced a very wide discussion around its article 29 (placebo-controlled trials) but, additionally, there are three more aspects equally critical: the revised declaration weakens the requirements for informed consent, the revision no longer ensure subjects of the best proven care and, finally, the revision dilute the prohibition against publishing unethical research. We briefly summarize and discuss these aspects.

Referencias

[1] World Medical Association. 52nd Assembly, Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects (WMA Inc., Edimburgh, 2000; available online at www.net/e/policy/17-c_html).
[2] Brown D. "Medical research Groups revises Guidelines on Placebos" Washington Post A2 (Oct/2000); availan+ble online at www.wahingtonpost.com/wp-dyn/articles/A32021-2000Oct7.html ).
[3] Lacey L, et al. " An Evaluation of Cost Effectiveness od Adding Lamivudine to Zidovudine-Containing Regimens in HIV Infection. Canadian Perspective". Pharmacoeconomics, 12 (Suppl 1) 55-66, 1999.
[4] Senn S. " The Misunderstood Placebo ". Applied Clinical Trials, Guest Editorial, May 2001: 1-5.
[5] FDA. Center for Devices and Radiological Health, Guidance for Industry: Acceptance of Foreign Clinical Data (FDA, Rockville, MD, March 2001).
[6] EMEA. Directive 2001/20/EC
[7] O´Donell P. "The EMEA Keeps Up-to-Date. Applied Clinical Trials, August 2001: 1-3.
[8] Sharp SM. "The Ethical Foundations of Clinical Trials", Applied Clinical Trials, March 2001: 48-54.
[9] Mackintosh DR. "Bye-Bye Placebos". Applied Clinical Trials, April 2001: 1-2.
[10] Sharp SM. "Helsinki Revision Raises Ethical Issues" for the conduct of Clinical Research. Applied Clinical Trials, September 2001: 1-3.
[11] Cowell HR. "Ethical Responsabilities of Editors, Reviewers and Authors". Clinical Orthopedics, 2000; (378):83-89